Uma aldeia calma residindo nas montanhas vem sob ataque de um javali possuído por demônio um dia. Ashitaka, um jovem homem e príncipe da tribo, se envolve na criatura em uma tentativa de salvar sua aldeia. Durante a batalha, o javali o morde no braço, deixando-o enegrecido e amaldiçoado. Seguindo as tradições de sua aldeia, Ashitaka é exilado e se torna um vagabundo, procurando por uma solução para a maldição antes que ela o engula. Iron Town é uma fortaleza sob a liderança de Lady Eboshi. Através da limpeza das florestas ao redor, Iron Town produz grandes quantidades de Ironsand, usadas para pólvora e outras máquinas. Porém, devido à destruição das florestas, clãs animais próximos procuram vingança liderados por uma menina humana do clã do Lobo chamada San. Quando Ashitaka vem para Iron Town, ele descobre a área consumida em batalha. Horrorizado, ele tenta criar paz e fazer amizade com o Clã do Lobo. Porém, após a erradicação da floresta e a guerra contínua entre Humano e Besta, o Espírito da Floresta será perdoador e aceitará o pedido de Ashitaka para expulsar sua maldição?
