Makoto Naegi, a Esperança Suprema que derrotou o Desespero Supremo, Junko Enoshima, está sob suspeita de traição contra a Future Foundation por abrigar os Remanescentes do Desespero que carregaram sua vontade. Como membros do topo da Future Foundation, incluindo antigos colegas de classe de Makoto Kyoko Kirigiri, Aoi Asahina, e Yasuhiro Hagakure, são reunidos para decidir sobre o castigo de Makoto, todos são encarcerados por Monokuma, que força todos a participarem de um jogo de morte final. Eles devem tentar encontrar o traidor entre eles que os matará enquanto dormem, enquanto também tentam evitar ser mortalmente envenenados por ações proibidas personalizadas. Lançados em um jogo onde ninguém pode confiar um no outro, os ideais de esperança de Makoto são empurrados aos seus próprios limites.
